细胞膜运转领域三名科学家分享诺贝尔医学奖

细胞膜运转领域三名科学家分享诺贝尔医学奖

美国科学家詹姆斯·罗思曼、兰迪·谢克曼和德国科学家托马斯·祖德霍夫分享奖项。诺贝尔奖评选委员会在声明中说，他们的研究成果解答了细胞如何组织传输，谢克曼发现了能够控制细胞传输系统不同方面的三类基因；罗思曼20世纪90年代发现一种蛋白质复合物，

     瑞典卡罗琳医学院7日宣布，把2013年诺贝尔生理学或医学奖授予两名美国科学家和1名德国科学家，以表彰他们在细胞学领域的研究成果。

    苏德霍夫：起初以为获诺奖只是玩笑

    出生时地：1955年，德国格丁根

    现职：斯坦福大学分子和细胞生理学系教授

    现年57岁的苏德霍夫因在30年研究生涯中，一直致力解开“突触”（Synapse）之谜。突触是两个神经细胞之间的功能性接触区，是神经讯号以神经传送素方式在神经细胞间传输的关键通道，无数突触形成天文数字的沟通互动，从而产生人类各种活动、官感和记忆动作，研究神经讯号物质传递机制，正是他获奖原因。

    苏德霍夫因7日接到诺奖委员会的电话时，正开车前往西班牙南部城市巴埃萨出席演讲。他笑言作为一名守法公民，第一时间是停车，然后才接电话，“坦白说，起初我也以为（得奖电话）只是个玩笑，因为我很多朋友都会耍这种恶作剧。”

    苏德霍夫因原籍德国，1983年赴美留学，并取得公民身份。他现于美国斯坦福大学任教，上月刚获拉斯克奖。

    苏克曼：接到电话第一个反应是“我的天”

    出生时地：1948年，美国明尼苏达州圣保罗

    现职：美国加州大学柏克莱分校任职

    今届医学诺奖得主之一的苏克曼，可以说是别走蹊径、最终闯出一片新天地的学者样板。他的得奖研究成果大部分基于一种用途最广、但也最不起眼的微生物-酵母菌。由于酵母菌的研究成果不保证能应用于人类身上，令他当年首个研究资助申请被驳回，但他坚持研究，结果有今天的成就。

    苏克曼读大学时对DNA科学产生兴趣，毕业后到斯坦福大学跟随DNA复制范畴大师科恩伯格深造。不过科恩伯格实验室的竞争太大，于是转到加州大学圣迭戈分校继续博士后研究，最初导师主攻哺乳动物细胞膜研究，但他认为这方面的工具太少，转而研究更易培植的酵母菌。

    苏克曼表示，7日接到获奖电话的第一个反应是“我的天”.消息公布后他的电话响个不停，谈到得奖后计划，他表示“当电话不再响时，我会洗个澡，然后喝我的第2杯咖啡。”虽然得奖意义非凡，但他强调未来将继续低调做学问，也未想好如何运用大笔奖金。 

    罗斯曼：获奖那一刻感觉有如“灵魂出窍”

    出生时地：1950年，美国马萨诸塞州

    现职：美国耶鲁大学细胞生物学教授

    62岁的罗斯曼形容今次的得奖研究并非一朝一夕完成，而是经过长年累月努力。他表示，开始研究的头几年，同事曾笑他是疯子，他更透露获奖研究早前失去研究经费资助，希望获得诺贝尔奖肯定后，能够重新获得经费。

    现于母校耶鲁大学任职生物系系主任的罗斯曼表示，在深夜接到得奖通知时正在睡觉，形容那一刻感觉有如“灵魂出窍”.他对自己可能成为这研究范畴的代言人表示欢迎，强调这研究绝对有趣。

    罗斯曼称，生物化学、细胞生物学及分子机制的其中一个主要概念，是当蛋白在亚细胞水平运作，它们某程度上会表现得如机器。他指尽管其研究最初备受同事质疑，但凭着“青春的嚣张气焰”、政府资助，以及恩师兼1959年医学诺奖得主科恩伯格的启发，终于坚持下来

     解释 “精确投放”

    当地时间11时30分（北京时间17时30分），诺贝尔奖评选委员会秘书长汉松走上卡罗琳医学院“诺贝尔大厅”演讲台，宣布诺贝尔生理学或医学奖获奖者姓名和获奖原因。

    美国科学家詹姆斯·罗思曼、兰迪·谢克曼和德国科学家托马斯·祖德霍夫分享奖项。诺贝尔奖评选委员会在声明中说，他们的研究成果解答了细胞如何组织传输，谢克曼发现了能够控制细胞传输系统不同方面的三类基因；罗思曼20世纪90年代发现一种蛋白质复合物，令囊泡基座与目标细胞膜融合；基于这两人的研究，祖德霍夫发现并解释了囊泡如何在指令下精确释放内部物质。

    声明说：“这些发现对我们理解细胞内外物质适时精准投放产生了重要影响。”

汉松说：“设想一下，无数人走在广阔的大街上，他们怎么找到正确的道路，公交车又会在哪里停下，打开门让这些人下车？细胞内存在同样问题，即找到不同细胞器间的正确道路并（让搭载的物质）出来、进入到细胞表面。”

神经突触是神经元信息传递的关键结构，当神经兴奋时，神经电活动传递到突触前膜，导致细胞外钙离子经过离子通道扩散到细胞内，钙离子和蛋白synaptotagmin是突触囊泡释放的开关，囊泡释放涉及囊泡和细胞膜的融合，这个融合过程是神经递质释放的关键步骤。

    人在感觉、思考或运动时，脑内神经元之间必须进行通讯联系。神经元之间通讯发生在一个被称为突触的部位，突触是神经元之间的特殊连接结构。通过突触，神经元可以在微秒时间尺度内进行信息交换。当神经元被激活时，突触前神经释放化学递质，递质经过突触间隙扩散到突触后细胞膜，和细胞受体结合并产生作用。Thomas Südhof实验室研究大脑内神经突触如何形成，它们的特殊性质，如何在此基础上完成信息交换。有研究表明，在早老性痴呆和自闭症等有重要疾病脑内存在突触联系障碍。该实验室的兴趣包括理解导致这些疾病突触异常的分子机制，包括两个主要的研究方向。第一个方向是理解突触形成机制，因不同联系目标神经元形成特异类型的突触，并表现出不同的生理学特性，Südhof实验室关注细胞粘附分子，特别是形成神经突触必须的neurexins和neuroligins.他们希望理解这些分子如何和细胞内外分子相互结合并形成突触结构，以及产生相应功能。有研究发现，精神分裂症和孤独者患者存在neurexins和neuroligins突变。提示这些患者存在突触传递障碍。为研究这些分子和这些疾病的关系，他们使用各类基因修饰模型，观察这些动物的行为学和电生理学改变。

    第二个方向是理解信息如何在突触之间快速启动和精确控制的机制。过去20多年的研究发现，当突触前细胞内游离钙离子和一种蛋白synaptotagmin结合，导致突触囊泡和细胞膜融合，神经递质释放。Südhof 实验室主要希望阐述这一融合过程，或者说钙离子和synaptotagmin结合是如何调节突触囊泡融合的过程。也希望了解疾病情况下这一过程发生异常的原因，以寻找治疗这些疾病的手段。

    ThomasC. Südhof在德国马普研究所生物物理化学专业攻读博士学位期间，从事神经递质释放机制的研究。Südhof描述了可释放肾上腺素、去甲肾上腺素、内啡肽的肾上腺髓质内嗜铬细胞的结构和功能。肾上腺髓质细胞受交感神经支配，可在动物面对威胁时诱发战斗或逃跑行为。

    1983年，Südhof完成博士论文后到得克萨斯西南医学中心分子遗传室开始博士后工作，在Joseph L. Goldstein 和MichaelStuart Brown教授指导下，从事低密度脂蛋白（LDL）受体基因的克隆，解释了该受体对胆固醇的转录调节作用。肝脏内LDL受体非常丰富，特异性结合血液内胆固醇和低密度脂蛋白，随后细胞摄取胆固醇和低密度脂蛋白，产生清除血液胆固醇的作用。这是血液胆固醇水平的最重要调节方式，高胆固醇血症患者存在该过程异常。LDL受体功能也解释了受体介导的细胞内吞效应，目前已经证明是一种普遍细胞过程。因为这一发现，他的两位导师Goldstein 和 Brown获得1985年度医学或生理学诺贝尔奖。

    完成博士后训练后，Thomas Südhof教授在德克萨斯西南医学中心分子拥有了自己的实验室，开始阶段继续和两位导师合作，并确定了LDL基因中负责产生甾醇介导终产物的序列，这一序列就是甾醇调节序列，该序列直接参与甾醇生物合成的调节。甾醇是一类非常重要的生物分子，例如人体内的胆固醇和甾体激素。LDL受体功能和甾醇调节序列的发现是导致他汀类药物发现的重要基础，2008年他汀类药物曾是上最畅销的药物。

    独立开展研究后，ThomasSüdhof教授的独特贡献是神经突触前膜研究。他开始关注该领域时，大量神经科学研究围绕突触前膜在学习记忆过程中的作用。在德克萨斯西南医学中心21年工作中，Thomas Südhof教授的最大贡献是阐述了神经递质释放的分子机制和突触前膜的可塑性。他发现了突触结合蛋白（synaptotagmins），以及这些蛋白对神经递质释放的调节作用。突触结合蛋白属于突触囊泡的膜蛋白，是游离钙离子的感受器，可启动突触囊泡融合和神经递质释放。当神经兴奋时，神经末梢周围细胞外钙离子扩散到细胞内，引起细胞内游离钙离子浓度升高，钙离子和突触结合蛋白游离区结合，使后者和其他具有调节功能或囊泡融合相关蛋白如SNARE 复合体相互作用，促进神经递质的快速或慢速释放。

    可溶性蛋白RIMs和Muncs是Thomas Südhof教授首先发现的，这些蛋白是囊泡和细胞膜融合辅助分子，参与突触可塑性过程。他对参与囊泡结合、融合、递质释放有关数个蛋白功能的研究也有许多贡献。如SNARE复合体成员、囊泡膜小突触泡蛋白、细胞膜突触融合蛋白和SNAP-25等。他证明了破伤风菌和肉毒杆菌毒素能通过选择性阻断突触小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突触前膜的融合。

    最近Südhof教授主要开展突触形成和突触连接维持方面的研究。他发现突触前膜的细胞粘附因子neurexins和突触后膜的细胞粘附因子neuroligins可以跨突触间隙形成蛋白桥结构。neurexins 和neuroligins的多样性可让神经元之间形成特异性突触连接。他提出，部分遗传性孤独症患者可能是因为这些蛋白基因突变。

    目前Südhof教授在斯坦福大学继续开展突触前膜相关研究。neurexins 和neuroligins在形成突触联系中的具体作用机制、基因转录调控等仍没有阐明。他的众多研究不仅对科学家理解突触联系过程，而且对深入理解某些重要中枢神经系统疾病如痴呆、精神分裂症和孤独症的发病原因有重要帮助。最近他正在和霍华德休斯医学研究所合作，利用基因敲除动物模型开展研究。

    精确对接

    James Rothman同样对细胞输运机制感到好奇。在上世界80——90年代期间，Rothman正开展对哺乳动物细胞囊泡输运机制的研究，他发现一种蛋白质可以让囊泡实现与其目标细胞膜的对接和融合。在融合过程中，囊泡上的蛋白质和细胞膜上的蛋白质相互结合，就像分开的拉链相互咬合一样。这类蛋白质有很多种，并且只有当合适的配对出现时才会发生融合，这就确保了“货物”只会被运输到设定的位置上而不会出现错误。这一机制不管是在内部细胞器之间的运输，还是向外的运输过程中都会起作用。

    随后的研究发现，Schekman在酵母菌细胞内所发现的部分基因正是产生Rothman在哺乳动物细胞内发现的蛋白质的背后机制，这揭示了一项细胞输运体系内古老的进化起源。至此，这两位科学家的研究工作描绘了细胞输运体系的关键环节。

    时间就是一切

    Thomas Südhof对大脑内神经细胞是如何相互之间进行沟通感兴趣。这种传递信息的物质被称为神经传递素，这种特殊分子正是由囊泡负责运输至神经细胞的细胞膜上并借助融合机制向外释放的。这正是Rothman 和Schekman所发现的机制。然而这些囊泡只有在其所在的神经细胞向其“邻居”发送信号之后才会被允许释放它们运载的“货物”.这种精确的时机把握究竟是如何实现的？

    科学家们此前便已经知道钙离子参与了这一过程，在上世纪90年代，Südhof便开始在神经细胞中寻找对钙离子敏感的蛋白质。最终他识别出一种分子机制，其会对注入的钙离子做出反应，并控制邻近的蛋白质迅速让囊泡与神经细胞的外部细胞膜相结合。于是“拉链”打开了，信号物质被释放出去。Südhof的发现解释了这种细胞传输的时间精确性是如何实现的，以及囊泡中的物质是如何实现受控地释放。

    囊泡输运机制与疾病过程

    今年的3位诺奖获奖科学家发现了细胞生理学过程中的一项关键过程。他们的工作揭示了细胞内部和外部的输运体系是如何达成时间与位置上的精确性的。在细胞中，不管是酵母菌还是人类，不管高等生物还是低等生物，它们体内的囊泡输运以及细胞膜融合机制都遵循相同的基本原理。这一体系对于一系列的生理过程而言都至关重要，从大脑信号的传递，到荷尔蒙的释放，再到免疫细胞活素。但当发生疾病时，细胞内的囊泡输运机制会出现问题，这当中包括一些神经系统和免疫系统疾病。离开这一堪称完美的控制机制，细胞将陷于混乱。

    应用寄望治疗

    细胞生命活动依赖于细胞内运输系统。所谓囊泡运输调控机制，是指某些分子与物质不能直接穿过细胞膜，而是依赖围绕在细胞膜周围的囊泡传递运输。囊泡通过与目标细胞膜融合，在神经细胞指令下可精确控制荷尔蒙、生物酶、神经递质等分子传递的恰当时间与位置。例如，对控制血糖具有重要作用的胰岛素，正是借由囊泡精确传递并最终释放在血液中。

    诺贝尔奖评选委员会说，这一机制的发现帮助研究人员更好地了解了多种疾病，包括糖尿病和免疫系统紊乱。汉松希望，囊泡运输调控机制的研究能继续推动药物研发，治疗人体代谢缺陷等疾病。

    诺贝尔生理学或医学奖揭开了今年诺奖的颁发序幕，物理、化学和文学等奖项将随后颁发，每个奖项的奖金为800万瑞典克朗（120万美元），获奖者将平分。